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我国上千万癌症患者福音, NK细胞正在成为抗癌“潜力股” 发布日期:2022-05-11 20:47    点击次数:195

根据世界卫生组织2021年发布的全球癌症数据,我国2020年新发癌症总数为4,568,754例,因癌症死亡的人数为3,002,899。相当于平均每天超过1万人被确诊为癌症,每分钟有7个人被确诊为癌症。

2022年2月,国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。从全国682个癌症监测点中遴选487个高质量监测点,覆盖人口达3.8亿,详尽阐述了2016年中国癌症疾病负担情况。我国恶性肿瘤负担日益加重,城乡差异较大,地区分布不均衡,癌症防控形势严峻;发达国家和发展中国家癌谱并存,防治难度巨大。近年来,随着生物技术的飞速发展,免疫疗法可以说开创了肿瘤治疗新纪元。这种“新型”抗癌方式,也让科学家们争相投入探索更具潜力的免疫细胞治疗中,为癌症免疫治疗提供更多可选择的策略。自然杀伤细胞(natural killer cell, NK细胞)就是其中的一种。它的抗癌广谱性受到了一众科学家的追捧,而NK细胞也同样不负众望,显示出良好的肿瘤杀伤效果,基于NK细胞的多种抗癌策略也得到了进一步开发。

近期,Nature Reviews Clinical Oncology杂志发表了一篇综述性文章,重点介绍了将各种NK细胞产品及其辅助性疗法用于人类癌症的多种方法,还确定了NK细胞疗法研究的未来途径。

△ 探索用于癌症免疫疗法的NK细胞平台

NK细胞,剿灭癌细胞的先锋

NK细胞,即人体内的自然杀伤细胞(natural killer cell),是人体固有的免疫细胞,在肿瘤的发生发展中起到了免疫监视的作用。多种研究结果证实,在人类和其它哺乳动物体内,NK细胞均可有效地识别杀伤由正常细胞突变转化形成的癌细胞,抑制癌细胞的生长和转移,进而有效的清除肿瘤。说起抗癌,T细胞可是公认的“抗癌大将”。无论是当下大红大紫的CAR-T疗法,还是基于T细胞的多种免疫疗法都在攻克肿瘤上,惊艳不已。而NK细胞其实与T细胞扮演着相近的角色,二者相比,NK细胞甚至有着更为卓越的抗癌优势。为什么说是更为卓越呢?这与NK细胞的自身特性有关。与T细胞相比,NK细胞不表达身体重组的抗原受体,而是表达激活受体和抑制受体的随机组合,通过这些不同受体的刺激信号与抑制信号的净平衡,导致对靶细胞的反应或耐受。

△ NK细胞通过平衡信号响应病毒感染和转化的细胞

在病毒感染或转化时,细胞通常上调NK细胞激活受体的刺激配体,如NKG2D,由此产生的相互作用诱导激活信号水平超过通过抑制性受体产生的信号,从而激活NK细胞的细胞因子释放和对靶细胞的细胞毒性。针对癌细胞,NK细胞可以在没有抗体或MHC的情况下,识别癌细胞并迅速作出免疫响应,对于那些失去自身表示的MHC-Ⅰ型细胞,它可以无需激活就直接杀伤,做到了更快速、更全面的“杀敌”功效。也就是说,在T细胞不能识别MHC I下调的癌细胞的情况下,NK细胞具有治疗潜力。另外,ADCC是NK细胞介导的杀伤癌细胞的另一个关键机制,可以通过使用靶向肿瘤相关抗原的治疗性单克隆抗体来利用这种活性。事实上,有证据表明,NK细胞介导的ADCC是导致血液瘤或实体癌患者使用治疗性单克隆抗体(如rituximab和trastuzumab)取得成功的重要机制。当然,除了直接诱导细胞毒性外,NK细胞还通过产生促炎性细胞因子(包括IFNγ和TNF)对转化细胞产生反应。这些多效性蛋白除了具有增强细胞毒性CD8+T细胞反应的能力外,还对癌细胞具有强大的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。

如何获取NK细胞

自体来源的NK细胞:对患者进行白细胞分离,随后分离外周血单个核细胞(PBMC),随后清除T和B淋巴细胞。然后用白细胞介素(IL)-2刺激富集的NK细胞部分,从而激活效应物的细胞毒性活性。另一种相对容易扩增的细胞来源是NK细胞系,如NK-92,来自于大颗粒淋巴细胞(LGL)淋巴瘤患者。后者是目前用于人类免疫治疗方案的NK细胞株,已被证明不始终显示同样高水平的细胞毒性活性。因此,一种抗CD38的CAR-NK治疗可能是一个现成的对抗癌症的好选择。科学研究发现,不同年龄时段的NK细胞状态差异很大。相较于成人外周血NK细胞,围产组织来源的NK细胞更原始,纯净度更高、干扰素表达能力更强,拥有更强的骨髓归巢功能,同时免疫原性也更低。NK细胞在外周血单个核细胞中的比例仅占10-20%,当疾病发生时,受困于患者自身情况的影响,一些患者不适宜抽取自身外周血进行NK细胞体外扩增。因此,寻找新的NK细胞体外扩增来源成为了患者的医疗所需。

NK细胞治疗肿瘤的方式

利用NK细胞的抗肿瘤特性主要有两种可能:(1)过接性转移,即细胞在体外扩张和激活,然后重新注入患者体内,(2)利用患者自身的NK细胞,通过使用检查点抑制剂、单克隆肿瘤特异性抗体或双、三特异性杀伤剂来对抗其肿瘤。在各种可能的方法中,一种似乎特别有前途的方法是使用异基因细胞因子诱导的记忆样NK细胞(CIML)。它们通过细胞因子IL-12、IL-15和IL-18在体外暴露12-16小时制备,这使它们具有更强的活性,并对持续数周至数月的刺激信号有更好的反应。

下一步,除了改善和扩大血液系统恶性肿瘤的疗效外,还需要在实体肿瘤中测试这种治疗方式。在这一领域,晚期黑色素瘤是一个临床需求高度未得到满足的例子。NK细胞效应剂可以克服黑色素瘤患者常见的NK细胞功能障碍。在小鼠异种移植模型中,CIML NK细胞似乎比常规NK细胞对移植性黑色素瘤瘤有更好的疗效。

既然人体内有免疫功能如此强大的NK细胞,为什么还会得癌症呢?

NK细胞是抗击癌细胞的重要武器,然而它在外周循环淋巴细胞中只占10%-15%。而且随着人年龄的增长,免疫力下降,人体内的NK细胞数量会逐渐减少,对及时的识别 、杀伤癌细胞力有不逮。

为了提高体内NK细胞的活性及数量,日本的科学家发明了NK细胞免疫疗法。该疗法是一种亿万倍增法,是从人体当中抽取50ml血液,把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养,使其数量增加到原来的1000倍,数量达到10亿-50亿个,再回输到体内,大量的NK细胞会随着血液全身循环3000次到4000次,把体内的癌细胞,老化细胞、病变细胞、细菌病毒等杀灭一遍,从而达到防癌抗癌,提升免疫力,延长生存期的目的。

NK细胞免疫疗法到底好在哪?

NK细胞免疫疗法不仅是治疗癌症的新方向,给癌症患者带来了新希望,而且对术后的癌症患者起到防复发防转移的效果,对普通人也有很好的降低患癌风险、提高人体自身免疫力的作用。

参考文献:

[1]孙御芳,倪中亚,王莉新,朱诗国.基于NK细胞的肿瘤免疫逃逸及中医药对NK的免疫调节作用[J].中国医药导报,2019,16(28):52-55.[2]龚玖瑜. 调控NK细胞杀伤肿瘤细胞免疫新分子的发现和机制研究[D].第四军医大学,2012.【3】Michel T, Ollert M, Zimmer J. A Hot Topic: Cancer Immunotherapy and Natural Killer Cells. Int J Mol Sci. 2022 Jan 12;23(2):797. doi: 10.3390/ijms23020797. PMID: 35054985; PMCID: PMC8776043.[4] Cord Blood as a Source of Natural Killer Cells.[5] ZAMAIL,PONTIC,MIRANDOLAP,etal.NK cells and cancer [J].Immunol,2007,178(7):4011-4016.[6] Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020).https://medicalxpress.com/news/2020-02-cd19-car-nk-cell-therapy-response.html